《惡靈古堡 4》 DVD 版以高畫質方式製作推出，故事主角是與 2 代相同的里昂 (Leon)，已成為美國政府的一流探員的里昂，為了追尋美國總統失蹤的女兒雅絮莉 (Ashley)，深入歐洲的某個鄉間村落，卻遭遇到無數狂暴村民的追殺，為了讓雅絮莉與自己成功逃脫，兩人不得不面對接踵而來的危機，逐漸深入巨大的未知陰謀與恐怖之中。
此次版本修正英文版遭詬病的畫面光影部分，與以往的《惡靈古堡》系列最大不同處為《惡靈古堡 4》 PC 中文版視點鎖定在主角背後，加上遊戲中常會被大量敵人圍攻，因此熟悉操控成為生存的必要關鍵。
玩家一開始為了拯救雅絮莉，面對數百位數千的狂暴村民時，可以施展出前進、衝刺、 180 度迴轉、翻滾、腳踢、跳躍等各式各樣動作，還可以先用手槍攻擊敵人腳部、降低敵人移動力，再以腳踢補攻擊敵人，但針對不同敵人得採取不同戰略，如用散彈槍掃射對付大量的敵人，使用加農砲子彈的武器來對付頭目級的敵人等。
遊戲第一次破關後，會出現艾妲模式與傭兵模式，玩家將可以重新扮演艾妲來進行遊戲，玩家將可以體驗到和里昂不同的感受；傭兵模式則讓主角與無數村民對戰，得達成最高評價才能取得終極武器。
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