《全面對抗 2》的遊戲故事緊接在前作《全面對抗 ～人類沒落之日～》之後，在倫敦的挫敗不但沒有讓合成獸退縮，反而還準備繼續往美國進攻。
遊戲舞台設定為 1953 年的美國，目前許多城鎮已被合成獸殲滅，連城市也被夷為平地，美國已瀕臨毀滅邊緣。
玩家將再次扮演前作英勇的主角尼森海爾（Nathan Hale），一邊對抗體內不斷肆虐的外星病毒，一邊在這場存活率極低的戰爭中與棘手的合成獸奮戰。在這場近乎不可能獲勝的戰爭中，只有少數人願意挺身對抗。一群被稱為「哨兵」的超級士兵將與伴隨海爾一起在這場不可避免的戰爭中力挽狂瀾。
為了維護全人類的生存，遊戲重新設計了多樣新武器，好讓玩家對抗更加凶惡的合成獸。遊戲將支援最多 8 位玩家遊玩的線上故事戰役，以及最多 60 人的線上多人模式。
Video: 全面對抗 2-E3宣傳影片-PS3-2008 E3-巴哈姆特GNN
