在《怪獸大戰外星人》的故事中，倒楣的女主角在婚禮上被天外飛來的隕石擊中，成為了被軍方拘捕的怪物，並被改名為「女巨人（Ginormica）」。在怪物收容所裡她遇上了其他擁有相同遭遇的人，包括果凍怪（B.O.B.）、半猴半魚的怪物（Missing Link）還有蟑螂博士（Dr. Cockroach）以及幼蟲寶寶（Insectosaurus）等人，故事將描述這些「怪獸」如何的對抗侵入地球的「外星人」。
而這部作品的特色則是在引用了中引用了許多過去的經典電影，像是《變蠅人（The Fly）》、《女巨人（Attack of the 50 Ft. Woman）》、《星戰毀滅者（Mars Attacks）》以及《摩斯拉》等，除了向這些作品致敬之外，更有著諷刺和搞笑的橋段。
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此外，這部作品將自 2 月 1 日起於美國的電視頻道播放一段 90 秒的 3D 預告片，只要在家中帶上特殊的 3D 眼鏡便能看出效果，夢工廠官方投資了數千萬美元免費提供觀眾特殊眼鏡，並自稱為「史上最大的媒體廣告盛事」。
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《怪獸大戰外星人》將於 3 月 27 日在美國上映，而台灣將於 4 月 3 日同時上映該作與 IMAX 的 3D 立體影像版。
