本作分為三大遊玩模式，包括進行連線對戰／協力的「多人遊玩」、進行連線或單機分割畫面遊玩的「協力」，以及本篇主要介紹的單人冒險的「故事」模式。這次的難度分有初學者、容易、普通、困難，以及全破後才會線的慘烈等數種。附帶一提，聲音輸出可就喇叭與動態範圍調整。
當今一代「衰神」奈森‧德瑞克（Nathan Drake）完全不負玩家期望，徹底發揮走路路坍，爬牆牆垮的絕技，凡經過就有建築被毀掉，不管走到哪都會被跟蹤追殺，隨便開個幾槍古蹟還會爛掉，而且這麼衰的人還要每次都負責探路；還真想跟陪他長達 20 餘年的蘇利文說聲「辛苦了！」
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| 好好的一個古蹟，德瑞克一來就被燒個精光 |
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| 好好的一台飛機，德瑞克一上去就出事 |
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| 這次的重頭戲，飛機大戰，上面的動作橋段相當多，玩家得好好應戰 |
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| 不請自來的德瑞克，怎樣都要衝上飛機！ |
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| 糟糕！要掉出去了，快點一個 MOVE 回來～！ |
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| 這次換成被水淹 |
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| 過去是女朋友的艾連娜，請注意，她跟德瑞克手上都多了一個戒指喔！ |
這次的劇情算是交代到一點德瑞克的身世，主要關鍵性人物是英國鼎鼎大名的航海冒險家法蘭西斯‧德瑞克，以及有「阿拉伯的勞倫斯」之稱的湯瑪斯‧愛德華‧勞倫斯，兩人先後與英國女皇間維繫著秘密任務。
法蘭西斯‧德瑞克在一次航海中，神秘消失在記錄上的數個多月，被懷疑是前往了某個秘密地點，而這個地方很有可能藏著巨大寶藏。為此，身為後代的奈森‧德瑞克，從小就在不斷找尋前人留下的線索；只不過，同時間還有來自神祕組織的首領凱薩琳‧瑪洛不斷糾纏、阻撓，這也開啟了長達約 20 年的寶藏追逐戰。還有，奈森‧德瑞克的身世之謎。
相較前作，《秘境探險 3》最大不同在於這次戰場遍布多國，不管是一開場的英國倫敦，還是德瑞克小時候的成長的哥倫比亞，甚至是後來尋寶地點法國巴黎、敘利亞、葉門，以及最後重頭戲的魯卡哈利沙漠。風格迥異的各地景色，深藏在土堆裡的神秘建築，還有風光明媚幽靜森林，都很值得玩家在刺激的遊玩過程，稍微放寬心，細細觀賞，精雕細琢的天花板也千萬別錯過。
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| 維持一貫細膩且寫實的背景設計，別忘了停下腳步欣賞一下喔！ |
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| 就算是斷垣殘壁擬真度也很高 |
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| 這邊會不會等德瑞克走過後就塌了呢？ |
這次陳年秘道、洞穴的場景超多，迂迴蜿蜒不說，還得經常為了爬上高塔，不停在旋轉樓梯上來回，由於這次攝影機鏡頭拉得較近，如果玩家動作過大，很容易就惹來頭暈目眩的小毛病。
如果想帥氣冒險戰鬥，還要游刃有餘邊走邊找藏在角落裡的寶藏，建議在行動時把鏡頭靈敏度調低一點，情況允許的話不妨先在定點觀察完地形後，再決定前進方向，儘量避免轉動視點。
這次的敵人，簡單來說皮厚血多，而且很難搞，想盡辦法繞來暗算你就算了，連個穿西裝的都有可能挨三四槍才倒地，更不用說是全副武裝的特殊兵種，都已經抓著他爆頭到連帽子都打飛了，也不見他有倒地的意願。這時如果情況允許，就請用拳頭吧！「雙手萬能」這四個字不是叫假的，如果全部都有成功反擊，還能趁肉博戰期間回血，重點是近戰時被槍掃到的機率也會有點低。
進站，基本上算滿緊湊的，雖然剛開始總覺得快速過招，你來我往，經常會比螢幕提示慢半拍才會按出反擊招式，但基本上在系統有給與玩家一個很微妙的思考時間，這時候兩人的動作會較慢，多試幾次就能抓到適時選擇反擊的竅門。
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| 別用槍了，就這樣衝過去，直接給他扁下去！ |
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| 善用反擊與掙脫這些近戰動作，雙拳也能無敵 |
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| 像是這種場景，與其用槍，雙手直接狂扁真的好用多了 |
在戰鬥系統部分，多數按鈕操作承襲了前作設計，同樣是左類比搖桿控制移動，右類比搖桿控制視點；但刪除了支援 R2 鈕裝填的動作，子彈噴光時，會有系統幫忙自動裝匣，另增加了△鈕可擲回手榴彈的能力，雖然不能在回丟時指定方向，但在有限的防禦空間與激烈戰鬥中相當好用，如果身邊缺乏手榴彈，還能靠回丟時為自己增加點勝算。另外，小心躲在遠處的狙擊手！
玩家身上能夠配備的槍械同樣是短槍、長槍各 1 把，以及最多 4 枚的手榴彈。這邊請注意，過去再撿彈匣時，經常得用△鈕一個個慢慢撿，但這次改成可一次拾起身邊一個以上的彈匣，算是相當方便的進化。
挑戰玩家觀察力和耐心的收集要素，這次也有 100 種隱藏寶物散落在各場景，請注意關卡內的亮白閃光，完成寶物或獎章收集，就能開啟特典或特殊技能，玩家可多加利用。
這次的機關，在解謎設計上難度增加不少，雖說系統提供一本德瑞克的筆記本，讓你邊查邊看，但基本上只是講個大概，實際上的操作跟思考還是得靠自己努力，如果卡關超過一定時間，會有系統或角色在旁邊指點，這時請別錯過是誰提醒你，因為通常在他附近，多少都會存在著關鍵線索。總之，這次應該會讓喜愛解謎內容的玩家大呼過癮。
讓筆者恨牙癢癢的，莫過於本作敵人非常敬業，不管是大火燒到快坍塌的樓房，還是快沉掉的船，只要德瑞克人在哪，都會勾勾纏追著跑，還能無視身邊大火燒到身上的危機（然後只有德瑞克會被燒到），不只敬業，簡直近乎無敵（笑）。
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| 別再打啦！火都燒過來了！ |
敵人雖然難搞，這次場景倒是多了不少可以讓你隱密幹掉敵人的建築死角，只要看準路線再依序前進，足以在不驚動多數人的狀況下解決危機，就算不小心被發現，基本上掌握敵人來襲路線，或是找個死角龜著耐心慢慢打，還算能夠應付。但要注意，敵人並不會一次出現，多數會分批慢慢推進，打完後先別急著衝出來送死，最簡單判斷是否安全的方法，不妨注意背景音樂的變化。
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| 就算是攀在牆上，利用地形也能神不知鬼不覺解決敵人 |
本次的劇情雖然精采，卻給人稍嫌不滿足的感覺，可能是作為主軸的寶藏秘密就已經很龐大，再加上開發團隊安排世界跑透透，導致劇情偏重線索的探索，角色間的衝突或情感轉折描述偏弱，整體的交代也有些草率，光是一開始就扯到的德瑞克身世之謎，一直到結束還是不明所以。
不過倒是對德瑞克跟蘇利文兩人有諸多著筆，不管是過去共擁的回憶、歪打正著的首度合作、還是生死關頭也要堅持相信對方的執著，連身為德瑞克正牌女友的艾蓮娜都看不下去，叫他們手牽手的這份情誼，玩家不妨可以在本作裡細細品味。
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