本作的前半部份與《惡靈古堡2》重疊，女主角吉兒（Jill Valentine）於《惡靈古堡》的洋館事件後，一直調查有關Umbrella公司的地下業務。當時美國聯邦政府決定以核彈徹底毀滅拉昆市，吉兒於是展開她的逃亡之旅。在逃亡期間，她受到Umbrella公司歐洲分部派來拉昆市的生物武器追跡者（Nemesis）追殺，並且遇上了隸屬於保護傘生物災害對策部隊（Umbrella Biohazard Countermeasure Service，簡稱UBCS）的男主角卡洛斯·奧利維拉（Carlos Oliveira），以及UBCS成員米哈伊爾·維克多（Mikhail Victor）、尼可來·吉諾比耶夫（Nicholai Ginovaef）。吉兒及卡洛斯逃至市政府時，吉兒不幸受到追跡者攻擊而感染了T病毒，於是卡洛斯便到Umbrella公司旗下的附屬醫院尋找解藥。
本作的後半部份發生於《惡靈古堡2》之後，吉兒已經康復過來，於是繼續出發逃命。此時美國聯邦政府已經準備發射導彈實施「滅菌作戰計畫」，吉兒需要在15分鐘內離開拉昆市。最後，在垃圾處理場成功擊倒追跡者，並且與卡洛斯乘坐直升機離開（直升機機師相信是《惡靈古堡》中的巴瑞·巴頓（Barry Burton））。
本作一樣和2代採取同樣的操作方式,本作是在拉昆市之間遊走解謎,逃出拉昆市這煉獄
本作比較特別的是有許多地方,有選擇分歧,讓一條主線故事上,有其他分歧點可以選擇;把原本較少的故事線增加了 一點變化元素
本作因為是在城市間遊走,比起2代在警局,範圍大很多,對於道路的複雜或是容易迷路的玩家,會增加點困難性,但本作的彈藥上算是比較充沛(當然前提是一些只能劇情殺的怪物要避開)
本作算是補完2代的一些劇情和連結交代1代的腳色去向
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